#METARASTUT

У нас на кафедре (если кто-то не знал или забыл — я учусь в ординатуре на клин фарме) в рамках студенческой работы мы должны написать метаанализ на свободную тему. Эдакая возможность что-то посчитать к дедлайну и подтянуть пробелы в статистике. Сдача в конце мая.
Наткнувшись на историю с пенициллином и отравлением аматоксином https://t.me/rastut/470 , хотел что-то затеять на эту тему про выживаемость. Быстро понял, что в плане «клиники» ничего не получится, потому что такого рода исследования в основном на животных. На людях всё упирается в разрозненные кейс-репорты. Люди на самом деле не так часто травятся грибами, а если и травятся, всем может и было бы какое-то дело до реальной эффективности пенициллина, однако провести рандомизированное осмысленное целостное исследование едва представляется возможным.
Затем остановился на использовании субанестетических доз кетамина в психиатрической практике, в частности в лечении резистентых к стандартной терапии депрессий. Тема развивается с нулевых, но сейчас особенно набирает обороты, учитывая что буквально неделю назад FDA практически одобрило https://goo.gl/H4VfWQ новый антидепрессант от Janssen — интраназального эскетамина (S энантиомер кетамина). Я не отношусь к людям повёрнутым на всякого рода так называемых глутаматных гипотезах ВСЕГО🤦🏼‍♂️, которых сейчас с лихвой развелось (и людей, и гипотез) на волне «психоделического ренессанса», тем не менее буду об этом всём чаще писать, потому что это для меня сейчас актуально, прежде всего в аспекте: посчитать ХОТЯ БЫ ЧТО-ТО НОВОЕ И ОСМЫСЛЕННОЕ (Все интересней, чем какие-нибудь пресловутые бабкины бета-блокаторы мусолить). Посты о ходе метаанализа буду оставлять с хештегом #metarastut , там будут какие-то записи про методологию, статистику, проблемы, с которыми приходится сталкиваться, программы, книги по теме, видосики и курсы. Надеюсь, всё получится.

НЕ ТАКИЕ УЖ И “ДОСТИЖЕНИЯ”

Материалов по метаанализу на русском языке крайне мало. Но есть хорошее. Я начинал с лекции Святослава Плавинского на онко-форуме «Белые ночи — 2016» https://youtu.be/VBEhK0fZ16U

Это достаточно общее введение в суть метода. Лектор харизматичный и вскользь упоминает много всякого любопытного.
Ниже — небольшой фрагмент оттуда про кумулятивный метаанализ.

График кумулятивного метаанализа отражает результаты всех метаанализов по определённому вопросу, расположенные сверху вниз в хронологическом порядке. То есть на самом верху — первое исследование. На втором месте — метаанализ первого и второго исследования. На третьем месте — объединённые данные первого, второго, третьего исследования и тд. И можно проследить, как с прибавлением новых данных относительно линии «отсутствия эффекта» смещается квадратик оценки. Смещение «квадратика» говорит о том, что меняются общие результаты и соответственно текущее представление человечества об эффективности (безопасности) чего-то. Это такой пример показывающий длительность и динамичность процесса накопления знаний, как рождаются противоречия и всех бросает от одних соображений и концепций к другим, а потом всё устаканивается. Типа за короткий срок отнюдь не всегда можно прийти к какой-то конкретике. И здесь Плавинский упоминает любопытное исследование 2002-го года, в котором посчитали, что из всех одобренных FDA за 25 лет (с 1975 по 1999) препаратов 20% были сняты с рынка, либо получили чёрную метку http://bit.do/ePcHV (лектор говорит, что примерно половина, но скорее всего, это оговорка). Не знаю, делал ли кто-то похожие оценки за последнее время и вообще насколько их много, но тема для размышлений хорошая, о том, что «не стоит слепо бросаться к последним достижениям медицинской науки, потому что через некоторое время может вполне оказаться, что это не такие уж 'достижения'». Как-то так.

#METARASTUT

В рамках #METARASTUT написал некоторые мысли по поводу механизма действия кетамина как антидепрессанта. Самая криповая история в этом во всём глутаматном о том, как всё начиналось. То есть в 1990-ом Trullas and Skolnick на животных моделях показали, что использование конкурентных и неконкурентных NMDA антагонистов давало антидепрессант-подобный эффект. А потом через несколько лет группа авторов придумала собирать мозги самоубийц и смотреть там экспрессию NMDA-рецепторов в нейронах гиппокампа. Честно, не заглядовал в оригиналы исследований, но пишут, что в сравнении с "несамоубийцами" у самоубийц было гораздо меньше NMDA-рецепторов, что говорило о вероятной альтерации глутаматергической системы при жизни. Потом эти результаты ещё несколько раз реплицировали.

https://telegra.ph/MEHANIZM-EST-A-ESLI-NAJDU-05-03-2

Так совпало, что пару дней назад на канале "SciDrugs" вышли два видео про антидепрессанты в целом и гипотезы развития депрессий. Это вчера анонсировал медач вк (забавно, я только тогда увидел, причём уже после того как опубликовал последний пост, хотя на SciDrugs сто лет подписан). В общем, ЭТО ОЧЕНЬ В ТЕМУ https://youtu.be/5u39L1Yw08c , https://youtu.be/duN52ocfEaQ

#metarastut

Как бы сказал Серёжа, я теперь мёртвого заебу своим кетамином, но ничего не поделать, такова моя участь, я уже сам немношк того, но прежде чем перейти к вычислительной части в #METARASTUT , надо бы как-то обзорно освятить часть теоретическую, то есть о чём речь вообще

ПРО КНИГИ В ИНТЕРНЕТЕ

Сейчас, возможно, решу кучу ваших проблем.
Ещё зимой я чуть не плакал, когда смотрел превью очередного учебника на амазоне и понимал, что мне пол года на него копить, при этом было не оч ясно, стоит он вообще того. Да-да, все мы знаем, что кучу годных книг, особенно на английском, нельзя просто так взять и найти в вк-документах. Пользоваться существущими архивами в тг — такое, там лишь самые сливки оказываются. Вскоре от безысходности я обнаружил, что многое можно достать через либген, а по eBook ISBN и DOI, указанных, например, на сайте издательства springer — прямо через sci-hub.

Тем не менее львиная доля литературы и там оставалась недоступной. Затем я случайно наткнулся на топик в reddit нечто из разряда illegal books, и там была куча ссылок на ведущие пиратские сервисы, самый большой и упоминаемый из которых — Z-Library project. Его нельзя просто так найти в поисковике, и то обсуждение, которое я нашёл здесь https://www.reddit.com/r/Piracy/ , скоро удалили (если честно, я не ожидал этого, и теперь жалею, что не сохранил другие полезные ссылки, которые там упоминались, на сервисы более узких тематик)

В общем, текущий адрес самой крупной ‘нелегальной’ библиотеки (сейчас это вроде проект из нескольких ранее разрозненных крупнейших библиотек) ПРИКРЕПЛЯЮ В ВИДЕ КАРТИНКИ, ну на всякий (прост хз насколько это мониторят вк и тг, не хочу чтобы что-то удаляли и блокировали)

Я нашёл там почти ВСЁ-ВСЁ! Всё, что когда-либо искал и пытался найти (за исключением совсем новейших изданий, либо какого-то русского раритета, или, например, как в случае с Epidemiology Foundations Фоса я не мог найти книгу, только потому что что автор запретил электронный формат в принципе, но у меня теперь бумажная и скоро я отсканю её хе-хе)
При этом сайт на удивление прост в использовании — нашёл и скачал.
Единственное ограничение — пять книг в сутки (если вы не взяли премиум, а брать его совершенно не обязательно).
Иногда бывает так, что в обычной версии сайта книга оказывается недоступна. Тогда её, скорее всего, можно найти через Tor на onion версии zlibraryexau2g3p

P.S. я не считаю распространение подобной инфы чем-то неправильным. И сам я поступаю так: если электронная книга оказывается реально крутой и я её прочитал или часто пользуюсь, я непременно её заказываю в бумажном виде, потому что мне вообще удобно работать с бумажным форматом и хорошую книгу, что называется, хочется на полочку. Пару десятков книг, в том числе по фарме, метаанализу и обработке данных, подобным образом я уже успел себе заказать
#metarastut

(В продолжение поста https://t.me/rastut/531 насчёт кетамина как антидепрессанта)

Никто до сих пор толком не знает, как решать проблему «ослепления» в исследованиях психоактивных веществ. Если вспомнить нашумевшую историю с «не работающими» антидепрессантами, была даже точка зрения (спорная, но не лишённая здравого смысла), что тот небольшой перевес в эффективности отдельных СИОЗ в отношении плацебо прежде всего обусловлен их побочками http://bit.ly/2YXXjSE

С психоделиками — всё тем более запущено. Если посмотреть на кокрановские обзоры эффективности NMDA-антагонистов в лечении депрессий у взрослых, да, можно найти, что кетамин (единственный из всех) показывает значимый выраженный эффект в сравнении с плацебо. Тем не менее все результаты идут с пометкой ‘low quality evidence’ — в основном из-за проблем с ослеплением.

Интересно, что большие надежды возлагались на мемантин, так как он хорошо работал на животных моделях, при этом с ассортиментом соответствующих побочек со стороны ЦНС. А когда начали его исследовать на людях, эффекта никто не обнаружил, так же как и соответствующего побочного действия. Как заключает в своём обзоре Farber, назначать 20 мг/день, регламентированную дозу при лечении деменции альцгеймеровского типа, просто недостаточно, чтобы препарат подействовал как антидепрессант (удивительно, что кто-то сомневался). В то время как кетамина, чтобы от него вштырило, надо гораздо меньше, чем мемантина.

И вот вы исследователь, вводите человеку кетамин. Человека «колбасит» первый час нереально, а потом вы (и человек) думаете: «ммммм что-то ваще непонятно, наверное, физраствор…» (ниже прикрепил занимательную картинку в одной из самых качественных опубликованных статей по кетамину). А учитывая конфликт интересов в большинстве кетаминовых исследований, очень сложно верить последующим результатам MADRS (шкала Монтгомери-Асберга для оценки выраженности депрессии). Называть такие исследования «слепыми» и тем более «двойными-слепыми», какими они заявлены, язык не поворачивается.

В ряде случаев с кетамином есть попытки использовать мидазолам в качестве психоактивного контроля. От мидазолама действительно возникают необычные ощущения типа расслабленности, головокружений и т.п. Но всё же анксиолитическое действие с диссоциативными штуками едва ли сравнить. Интересно, что многие авторы сами это прекрасно понимают. В том же упомянутом исследовании доктор Carla Canuso говорит, что с помощью мидазолама всё равно не достигнуть достаточного ослепления, поэтому чего вообще заморачиваться, можно же просто физраствор подгорчить диатониум бензоатом (имитация горечи кетамина) и норм.

И даже если представить, что в центре, где проходит исследование, всё по-честному и исследователь, оценивающий состояние пациента по MADRS, действительно не в курсе, что там примерно было на шкале CADSS пару часов назад (то есть, насколько «колбасило» беднягу), другая проблема заключается в транзиторных диссоциациях. То есть когда специалист интервьюирует человека уже через два часа после терапии, а по респонденту даже тогда видно, что он ну точно не после физраствора 🤪🤩🙃. Подобные проблемы пытаются решать через дистанционную оценку. То есть один специалист записывает интервью с пациентом, спрашивает всё необходимое. А после передаёт запись специалисту из другого центра и тот, слушая, производит оценку по MADRS. Недавно так начали пробовать с кетамином. В январе этого года вышло крохотное пилотное исследование http://bit.ly/2Xf0pRG . Когда из РКИ эскетамина взяли рандомно 14 человек (7 из группы эскетамина и 7 из контрольной группы) и очень радовались, что удалённые-оценщики смогли воспроизвести практически те же результаты, что и эксперты в центре, учитывая что в группе эскетамина на момент оценки уровня депрессии было целых три человека с остаточной диссоциативной симптоматикой (три из семи рандомных — то есть почти половина, даже немношк подозрительно). То что результаты воспроизвелись — ok. Но в любом случае 14 человек в двух группах — такое. Ждём большего.
#metarastut

Картинка из http://bit.ly/2EHtP3G где показана разница выраженности диссоциаций между группой s-кетамина и контролем. Смотрит исследователь на условные зеленые треугольнички через 40 минут и думает «хм 🤔 наверное, физраствор....». Вот вам и лечение депрессии, вот вам и двойные-слепые плацебоконтролируемые
#metarastut

ПРО ЭНАНТИОМЕРЫ

Пожалуй, тема из захватывающих в фарме. Например, вещество — одно, строение молекул одинаковое, структурная формула одна и та же, но атомы в пространстве расположены по-разному. Это то, что называется стереоизомерией. Есть разные виды стереоизомеров. Когда одна молекула в пространстве представляет собой зеркальное отражение другой молекулы — они называются энантиомерами.
На Ноже есть текст об этом https://knife.media/twin-molecules/ с разбором и крутыми примерами (от автора канала @smallpharm, который я читаю и всем советую)

Когда надо вкратце объяснять что такое энантиомеры, часто приводят пример с ладошками. Вот ваша правая рука — одна молекула. Левая — её энантиомер. А дальше ладошки вверх и пробуем наложить друг на друга. Не сойдутся, ага. Захватывающая часть начинается, когда пары энантиомеров могут обладать разными свойствами. В контексте лекарств — это в первую очередь разная биологическая активность.
В твиттере недавно одна профессор искала красочные примеры, такие, чтоб один из энантиомеров был прям токсичный-токсичный для человека, в отличии от второго. Интересный тред получился https://twitter.com/MichelleFrancl/status/1120408161125654528

Там же всплывает любопытная история про трагическую смерть путешественника Кристофера Маккэндлесса, предположительно, от непротеиногенной аминокислоты L-канаванина, в большом количестве содержащейся в Hedysarum alpinum (съедобный дикий картофель)
http://bit.ly/2x0WBYP
Правда, неясно, насколько в этом случае токсичность зависит именно от стереоизомерии.

Среди известных групп препаратов, для которых характерна оптическая изомерия: бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ряд снотворных, некоторые бензодиазепины. Например, есть такой антидепрессант эсциталопрам, который является s-энантиомером циталопрама. При этом мощность s-формы в отношении блокады реаптейка серотонина в 100 раз превосходит мощность его R-стереоизомера, не обладающего терапевтической активностью. Ещё один хороший обзор про хиральность и разные биологические свойства «зеркальных»-молекул прикрепляю ниже.
#metarastut

Я же во всю эту историю с энантиомерами ввязался исключительно из-за кетамина. Потому что для него это актуальный момент.
Кетамин используется в анестезиологии с 1966 года. Позже был получен s-кетамин, свойства которого долго изучали и насобирали много данных, что он обладает меньшим психомиметическим действием, имеет в два раза более выраженный анальгетический эффект и даёт меньшее количество побочных эффектов, таких как апатия, головокружения, когнитивные нарушения. Поэтому в анестезиологической практике на сегодня предпочтение отдают S-кетамину, но также на рынке есть рацемический кетамин (смесь 1:1 R+S энантиомеров кетамина).

Я уже писал, учитывая «кетаминовый хайп» вокруг депрессий, сейчас есть путаница насчёт антидепрессантного действия разных форм. Подробнее об этом в статье «Does Chirality Matter?» http://bit.ly/2Xx4nIV , которая не даёт каких-то ответов, но делает неплохой обзор (вообще, советую найти полный цикл из шести статей про кетамин и депрессии этого индийского психиатра).

До недавнего времени говорили только о преимуществах s-формы, так как она имеет больший аффинитет к NMDAR, Janssen выпустил эскетаминовый спрей, но вот речь заходит про антидепрессантный механизм действия и всплывает куча противоречивых данных, что он, механизм, может быть вовсе и не связан с NMDA рецепторами, что всё дело в метаболите 2R,6R-гидроксиноркетамине, действующем на AMPA-рецепторы, у которого вообще не был обнаружен аффинитет к NMDAR. Впрочем, я уже писал об этом здесь: https://t.me/rastut/531

Несмотря на столь противоречивые данные, до сих пор нет ни одного прямого сравнения двух доступных форм (рацемический кетамин и s-кетамин) в психиатрической практике.

#metarastut

SURROGATE NOT MOTHER$

Если вы уже смотрели видосики по метаанализу, которые я кидал в #metarastut , то знаете, что систематический обзор от несистематического отличает наличие чёткого протокола, по которому можно этот обзор воспроизвести. То есть весь процесс поиска и обработки данных при должном упорстве можно повторить и посмотреть: окажутся ли результаты такими же. То есть репликация — краеугольный камень, ага.

Самое нудное в метаанализе — это корректно собрать данные. Трудность даже не в том, что, как правило, результаты доступных исследований представлены до неприличия избирательно, есть куча неопубликованных материалов, закрытых баз, неизбежно потребуется кому-то невзаимно писать, запрашивая IPD и тп.
А в том, что даже если просто осуществлять поиск в пабмеде, нужно его осуществить в воспроизводимой форме.
На самом деле любой поиск, претендующий на корректные результаты, требует advanced навыков. У Триши Гринхальх в книге «основы доказательной медицины» этому посвящена целая глава (вторая). С ней очень полезно познакомиться. Как минимум, для многих станет открытием то, что «священный» пабмед — исходно лишь бесплатный поисковый механизм от национальной медицинской библиотеки (NLM) по базе данных Medline. То есть это просто поисковик по разносортной, разнокачественной информации, к которой хоть как-то применимо слово ‘медицина’ (у Петра Талантова недавно был очень смешной пост об этом http://bit.ly/2L3QdrS )

Ещё у Триши в той самой второй главе проскальзывает, как раньше искали литературу: типа в гигантских библиотеках, что это требовало особого опыта и навыков, и как на вес золота ценилась профессия библиотекарей, с которыми консультировались насчёт стратегии поиска. Сегодня всё во много раз усовершенствовано, хотя основной принцип “продвинутого” поиска остался неизменным: использование операторов булевой логики, суффиксов, знаков (вроде $, для поиска всех слов с таким же корнем, если вы затрудняетесь назвать конкретное) и просто фильтров.

Это, знаете, так же, как с гуглом. Можно всю жизнь гуглить что-то и находить совершенно не то, не зная что существуют достаточно простые (в то же время гениальные) инструменты поиска http://bit.ly/2FnjIRS
Снова в той же второй главе у Триши есть замечательный пример, как она искала исследования по клинфарме о суррогатных точках, и в ответ на «суррогатные» неизбежно всплывало какое-то невероятное количество инфы про суррогатное материнство. И у кого-то это мучение продолжалось бы вечно, но Триша сделала следующую гениальную штуку — поставила оператор not перед mother$.

Поэтому, если заморочиться, можно стать продвинутым сёчером даже в обычной жизни (хотя зачастую всё-таки проще, быстрее и эффективнее — «тупо вбить»).
В метаанализе эта участь неизбежна, потому что иначе данные будут собраны некорректно, а ещё вы не сможете представить стратегию поиска в воспроизводимом виде.