из метаанализа Lee (2015), вдруг кто-то удосужится посмотреть https://doi.org/10.1016/0006-8993(93)90202-X , https://doi.org/10.1016/0006-8993(95)00057-W

Так совпало, что пару дней назад на канале "SciDrugs" вышли два видео про антидепрессанты в целом и гипотезы развития депрессий. Это вчера анонсировал медач вк (забавно, я только тогда увидел, причём уже после того как опубликовал последний пост, хотя на SciDrugs сто лет подписан). В общем, ЭТО ОЧЕНЬ В ТЕМУ https://youtu.be/5u39L1Yw08c , https://youtu.be/duN52ocfEaQ

#metarastut

Как бы сказал Серёжа, я теперь мёртвого заебу своим кетамином, но ничего не поделать, такова моя участь, я уже сам немношк того, но прежде чем перейти к вычислительной части в #METARASTUT , надо бы как-то обзорно освятить часть теоретическую, то есть о чём речь вообще

НАДЕЖДА И ПРОТИВОРЕЧИЯ

Про кетамин как антидепрессант написано немало «популярного», но мне особенно нравится этот текст на wired 2018 года https://www.wired.com/story/ketamine-stirs-up-hope-controversy-as-a-depression-drug/ : как там выстроено повествование, живой язык, местами вычурно эмоциональный, но самое главное, что автор освящает разные точки зрения и противоречия. Есть даже историческая справка, где вскрываются неожиданные вещи, вроде, что вот был такой противотуберкулёзный препарат циклосерин, который открыли в 1955 году, и несмотря на его высокую токсичность, почти сразу обнаружили странное побочное действие — выраженное повышение настроения. Чуть позже выяснилась его способность блокировать NMDA рецепторы и вот тут, судя по всему, появились первые зачатки идеи.

В целом, в тексте два основных момента. Первый о том, что оч давно существует две концепции понимания депрессии. Основная, на которой базируется медикаментозное лечение, исходит от Гиппократа, у которого существовала жидкостная теория всего в человеке, и депрессию он связывал с преобладанием чёрного хумора, собственно, отсюда и слово «меланхолия» (Melan-chole — чёрная желчь). То есть депрессия в истинном понимании имеет некую эндогенную причину (недостаток-преобладание чего-то в мозгу). Другая точка зрения, эдакий саттелит, исходит от понимания депрессии Платоном, что всё связано с особенностями характера, и ведущую роль в этом играет опыт и индивидуальная способность этот опыт «проживать». Решение — психотерапия. И дальше автор пытается понять: кетамин со всеми вытекающими психоделическими свойствами — точка приложения в гиппократовском понимании или всё-таки это больше про Платона? И в итоге, судя по тексту статьи, сюжет которой основан на историях людей, топящих за кетамин, Платона там куда больше, чем Гиппократа (этой же точки зрения придерживаются и те, кто за кетамин не топит).

В один момент со стороны происходящее начинает напоминать своего рода кетаминовую секту. Автор отправляется в Сан Ансельмо (графство Марин, Калифорния) в частную клинику, где, как известно на тот момент, существует практика внутривенных инфузий кетамина офф-лейбл. Там он встречает двух врачей: психиатра Фила Вольфсона и его соратницу, соосновательницу клиники, терапевта Джулейн Андрис. Те утверждают, что изобрели практику кетаминовой психотерапии, потенциал которой огромен. Сетуют, что их пока что не признают в научных журналах. Когда Мойзес говорит, что пишет статью про кетамин как антидепрессант, начинают его убеждать испытать подобный «кетаминовый опыт» у них в клинике, потому что, не ощутив всё на себе, он не сможет сделать хороший материал…

про наблюдательную статистику и настороженность (главное, не гуглить гангрену Фурнье)

​​Очередная статья про гангрену Фурнье и ингибиторы SGLT-2 опубликована в журнале Annals of Internal Medicine. Где-то в миру стало счастливей несколько Д-докторов.

С 2013 по 2019 года FDA зарегистрировали 55 случаев гангрены Фурнье у пациентов на ингибиторах SGLT-2. Три пациента погибло. Время развития осложнения варьировало от 5 дней до 49 месяцев.
Хочу отметить, что вот к пяти дням у меня возникает некоторый скепсис.

Для справки.

На других сахароснижающих препаратах с 1982 по 2019 год FDA зарегистрировало 19 случаев гангрены Фурнье.
Метформин – 8 случаев, инсулин гларгин – 6 случая, короткие инсулины – 2, ситаглиптин – 2 и дулаглутид – 1.
Два пациента погибли.


Данные цифры нужно иметь ввиду и проявлять настороженность. Черную метку FDA просто так не даёт. Тем не менее, авторы сами подчеркивают, что нельзя убедительно говорить о причинно-следственной связи. Это наблюдательная статистика.

Не будем забывать про положительное влияние на кардио-васкулярные события, ренальные исходы и смертность на ингибиторах. Это перевешивает необходимость первичного отбора пациентов на терапию и контроля симптомов в динамике.

Ссылка на источник:
https://annals.org/aim/article-abstract/2732837/fournier-gangrene-associated-sodium-glucose-cotransporter-2-inhibitors-review-spontaneous

ДАННЫЕ, КОТОРЫЕ ПОЧТИ СУЩЕСТВУЮТ

Статистика в биологии началась стремительно с концептуального переворота, смены парадигмы. Дэвид Зальсбург в книге «Lady tasting tea» начинает эту историю с Лапласа, который в начале 19-го века на основе ряда наблюдений изложил некоторые вычисления, чтобы предсказывать местоположения планет и комет. Наполеона тогда больше всего поразило, что автор обошёлся без упоминания божественного промысла, на что Лаплас отвечал: «ну прост в этой гипотезе не было необходимости». Но, как замечает Зальсбург, несмотря на то, что Лаплас обошёлся без божьей воли, он использовал другую концепцию, нечто, что называл «функцией ошибки» (“error function”). То есть вычисления Лапласа не предсказывали точное положение планет. Основанные на несовершенных наблюдениях с земли, они, естественно, оставляли за собой неопределённость, некоторую вероятность ошибки. Эта вероятность и была основой для мистической error function, которая пыталась учитывать возможные искажения в процессе наблюдений и делать своего рода поправку на них.

Начало 19-го века — время господствующего детерминизма, воспевавшего закономерную универсальную взаимосвязь между всем существующим, которую можно описать, и следовательно, предсказывать одни события на основе других. Вселенная представлялась часовым механизмом, где что угодно можно выразить набором формул, вроде законов Ньютона или Бойля. Тем не менее всё портила эта вездесущая «ошибка», та самая, с которой боролся Лаплас, та, которая превращала результат красивых Ньютоновских уравнений лишь в грубую оценку реальности. Считалось, что проблема заключается в несовершенстве используемых измерительных инструментов и что постепенное появление более тщательных методов измерения позволит избавиться от неопределённости. Однако к концу 19-го века, с увеличением точности измерений, количество «ошибок», «противоречий», «несходств» (как угодно в контексте той мистической «error function») стало только стремительно расти и накапливаться.

Даже в наше время очень сложно провести один и тот же эксперимент, результат которого по точности полностью совпадал бы с предыдущим. Если в школьных условиях пытаться расчитать константу ускорения свободного падения, можно получить ряд похожих, но достаточно разнящихся значений этой величины. И чем тщательнее измерять, тем меньше шанс получить идентичные значения. Что говорить про биологическую сторону проблемы, где разнообразие, в контексте естественного отбора, есть вещь основополагающая.

И вот дальше появился Пирсон, который сформулировал уже ставшую более явной на тот момент идею, что точность — не есть присущая природе вещь и что случайность (randomness) следует рассматривать как основу. То есть любой признак существует как некий набор случайных вариантов. Если наносить каждое численное значение одного и того же признака на график можно увидеть, что одни из них встречаются чаще, другие реже и при определённом множестве вырисовывается картинка разброса всех возможных значений. Закономерность этого разброса математически можно выразить функцией, а графическое изображение функции будет кривой — кривой распределения. Для каждого «разброса» — характерна своя кривая и вот уже её особенности мы можем измерять и на их основе характеризовать признак и делать предсказания. Пирсон выделил четыре основных показателя, характеризующих кривую распределения: среднее, стандартное отклонение, симметрия распределения и крутость. Эти показатели получили название «параметров» (para meter – c греческого «почти измерение»). То есть до Пирсона предметом обсуждения были реальные «осязаемые» данные, будь то яркость свечения, по которой Кеплер пытался определить точное положение звёзд, или результаты многочисленных экспериментов Гарвея по перевязке артерий и вен у лошадей (попытки отследить направление и скорость кровотока).

После же появления концепции кривой распределения реальность стала описываться абстрактными вероятностными моделями, и соответственно, значениями, которые стоят за реальными данными, но которых фактически не существует в этой самой реальности.

Пирсон за работой с черепами и арифмометром Однера (марка Брунсвига) из книги "Karl Pearson
THE SCIENTIFIC LIFE IN A STATISTICAL AGE"

заметка про параметры и кривую распределения из тех, что особенно значимы для меня (в концептуальном плане и как рефлексия). я такое обычно дублирую к себе в фейсбук https://www.facebook.com/katuninx/posts/421017638628749 а здесь клянчу лайки, шеры. спасибо!

КАК ОНИ РАСТУТ

Ещё одна красивая зарисовка из “lady tasting tea” о том, как математика становится прикладной. Про дорогого мистера Уильяма Госсета (больше известного под псевдонимом Стьюдент). Выпускник Оксфорда со степенями по математике и химии, он в 23 года начал работать на пивную компанию Гиннесс, причём как консультант по всяким химическим вопросам. Математическая сторона Госсета меж тем тосковала, но вскоре он и ей нашёл применение.

Решение задачи с дрожжами Госсет опубликовал в 1904 году. Вопрос стоял такой: вот есть сусло готовое для ферментации и его надо добавить к дрожжам. Дрожжи — организмы живые, они плавают в условной банке и постоянно там делятся. Чтобы смешать дрожжи с суслом в правильном отношении, нужно знать сколько дрожжей изначально в растворе: избыточная концентрация дрожжей даст пиву горький вкус, недостаток — приведёт к неполной ферментации сусла и пива не получится. Чтобы ответить на этот вопрос, надо постоянно измерять концентрацию дрожжей в исходной банке: брать образец и считать под микроскопом количество клеток, которые попали в поле зрения. Дрожжи меж тем, не стоит забывать, делиться не перестают. Поэтому концентрации, полученной в результате измерения образца, фактически не существует. Потому что когда мы говорим про целую банку как своего рода динамичную систему, на самом деле существует вероятностное распределение дрожжевых клеток на единицу объёма. То есть, ещё раз, очень важно точно знать концентрацию дрожжей во всей банке в конкретный момент времени, в то время как они постоянно делятся и их количество меняется во всем объёме. И здесь Госсет обнаружил, что изменение количества дрожжей может быть смоделировано с помощью вероятностного распределения известного как «распределение Пуассона» https://youtu.be/rfznj8Woc5I (не путать с кривыми распределений Пирсона). Это распределение стало известным после работы Симеона Дени Пуассона «Исследования о вероятности приговоров в уголовных и гражданских делах» в 1837 году, хотя, как пишет Зальсбург, оно было описано ещё раньше, кем-то из Бернулли. В общем, формула этого вероятностного распределения была известна больше ста лет и её не раз до этого пытались куда-нибудь приспособить в практическом плане. Например, была не оч удачная попытка рассчитывать таким образом количество солдат Прусской армии: тех, кто погибает от того, что лягнула лошадь. Пишут, что не оч прокатывало. А Госсет нашёл ясное и гениальное практическое применение пуассоновскому уравнению в разработке методов математически выверенной закваски, став колоссально прибыльным вложением Гиннесса (хотя, к слову, далеко не только из-за этого).

ПРО КНИГИ В ИНТЕРНЕТЕ

Сейчас, возможно, решу кучу ваших проблем.
Ещё зимой я чуть не плакал, когда смотрел превью очередного учебника на амазоне и понимал, что мне пол года на него копить, при этом было не оч ясно, стоит он вообще того. Да-да, все мы знаем, что кучу годных книг, особенно на английском, нельзя просто так взять и найти в вк-документах. Пользоваться существущими архивами в тг — такое, там лишь самые сливки оказываются. Вскоре от безысходности я обнаружил, что многое можно достать через либген, а по eBook ISBN и DOI, указанных, например, на сайте издательства springer — прямо через sci-hub.

Тем не менее львиная доля литературы и там оставалась недоступной. Затем я случайно наткнулся на топик в reddit нечто из разряда illegal books, и там была куча ссылок на ведущие пиратские сервисы, самый большой и упоминаемый из которых — Z-Library project. Его нельзя просто так найти в поисковике, и то обсуждение, которое я нашёл здесь https://www.reddit.com/r/Piracy/ , скоро удалили (если честно, я не ожидал этого, и теперь жалею, что не сохранил другие полезные ссылки, которые там упоминались, на сервисы более узких тематик)

В общем, текущий адрес самой крупной ‘нелегальной’ библиотеки (сейчас это вроде проект из нескольких ранее разрозненных крупнейших библиотек) ПРИКРЕПЛЯЮ В ВИДЕ КАРТИНКИ, ну на всякий (прост хз насколько это мониторят вк и тг, не хочу чтобы что-то удаляли и блокировали)

Я нашёл там почти ВСЁ-ВСЁ! Всё, что когда-либо искал и пытался найти (за исключением совсем новейших изданий, либо какого-то русского раритета, или, например, как в случае с Epidemiology Foundations Фоса я не мог найти книгу, только потому что что автор запретил электронный формат в принципе, но у меня теперь бумажная и скоро я отсканю её хе-хе)
При этом сайт на удивление прост в использовании — нашёл и скачал.
Единственное ограничение — пять книг в сутки (если вы не взяли премиум, а брать его совершенно не обязательно).
Иногда бывает так, что в обычной версии сайта книга оказывается недоступна. Тогда её, скорее всего, можно найти через Tor на onion версии zlibraryexau2g3p

P.S. я не считаю распространение подобной инфы чем-то неправильным. И сам я поступаю так: если электронная книга оказывается реально крутой и я её прочитал или часто пользуюсь, я непременно её заказываю в бумажном виде, потому что мне вообще удобно работать с бумажным форматом и хорошую книгу, что называется, хочется на полочку. Пару десятков книг, в том числе по фарме, метаанализу и обработке данных, подобным образом я уже успел себе заказать
#metarastut

ЗЕЛЬЕВАРЕНЬЕ АДВАНСД

Я не делаю рекламу. Но периодически рассказываю о небольших сообществах и каналах, за которыми давно слежу и которые мне очень нравятся. Надо бы это делать чаще, просто я обычно теряюсь с форматом. А пока держите старенький прекрасный канал про химию @polyjuice со всякими интересными штуками, который ведёт доцент химфака МГУ. Всё очень уютно и ненавязчиво. Годные статьи, мемчики, грамотные подводки. Из моего любимого:

про афганский лазурит в зубном налёте монахини из немецкого Дальхайма https://t.me/polyjuice/458

или про жидкий гелий, МРТ и яблочные гаджеты https://t.me/polyjuice/441

про станцию Штефансплатц в венском метро, где летом начинает пахнуть разлагающимся трупом https://t.me/polyjuice/499

или такое:

Словосочетание «скандал в анестезиологии» звучит слегка неожиданно: вроде бы неновая область, перепробовали кучу средств, много где определили токсичность. Однако и там есть место новациям: оказывается, пару лет назад после исследований группы итальянца Марио Скьетрома ВОЗ стала рекомендовать больницам применять 80% кислород для предупреждения постоперационных инфекций. Теперь перепроверили статистическую часть его исследований, и там ничего не сходится — а существенная часть исходных данных вроде бы пропала после крупного землетрясения в Л'Акуиле в 2009 году. Очень мутная история, и она в очередной раз бросает тень на газообразный кислород как на панацею (древняя, но живучая идея).

https://www.theguardian.com/society/2019/feb/18/anaesthetists-say-patients-at-risk-after-flawed-oxygen-guidelines

(В продолжение поста https://t.me/rastut/531 насчёт кетамина как антидепрессанта)

Никто до сих пор толком не знает, как решать проблему «ослепления» в исследованиях психоактивных веществ. Если вспомнить нашумевшую историю с «не работающими» антидепрессантами, была даже точка зрения (спорная, но не лишённая здравого смысла), что тот небольшой перевес в эффективности отдельных СИОЗ в отношении плацебо прежде всего обусловлен их побочками http://bit.ly/2YXXjSE

С психоделиками — всё тем более запущено. Если посмотреть на кокрановские обзоры эффективности NMDA-антагонистов в лечении депрессий у взрослых, да, можно найти, что кетамин (единственный из всех) показывает значимый выраженный эффект в сравнении с плацебо. Тем не менее все результаты идут с пометкой ‘low quality evidence’ — в основном из-за проблем с ослеплением.

Интересно, что большие надежды возлагались на мемантин, так как он хорошо работал на животных моделях, при этом с ассортиментом соответствующих побочек со стороны ЦНС. А когда начали его исследовать на людях, эффекта никто не обнаружил, так же как и соответствующего побочного действия. Как заключает в своём обзоре Farber, назначать 20 мг/день, регламентированную дозу при лечении деменции альцгеймеровского типа, просто недостаточно, чтобы препарат подействовал как антидепрессант (удивительно, что кто-то сомневался). В то время как кетамина, чтобы от него вштырило, надо гораздо меньше, чем мемантина.

И вот вы исследователь, вводите человеку кетамин. Человека «колбасит» первый час нереально, а потом вы (и человек) думаете: «ммммм что-то ваще непонятно, наверное, физраствор…» (ниже прикрепил занимательную картинку в одной из самых качественных опубликованных статей по кетамину). А учитывая конфликт интересов в большинстве кетаминовых исследований, очень сложно верить последующим результатам MADRS (шкала Монтгомери-Асберга для оценки выраженности депрессии). Называть такие исследования «слепыми» и тем более «двойными-слепыми», какими они заявлены, язык не поворачивается.

В ряде случаев с кетамином есть попытки использовать мидазолам в качестве психоактивного контроля. От мидазолама действительно возникают необычные ощущения типа расслабленности, головокружений и т.п. Но всё же анксиолитическое действие с диссоциативными штуками едва ли сравнить. Интересно, что многие авторы сами это прекрасно понимают. В том же упомянутом исследовании доктор Carla Canuso говорит, что с помощью мидазолама всё равно не достигнуть достаточного ослепления, поэтому чего вообще заморачиваться, можно же просто физраствор подгорчить диатониум бензоатом (имитация горечи кетамина) и норм.

И даже если представить, что в центре, где проходит исследование, всё по-честному и исследователь, оценивающий состояние пациента по MADRS, действительно не в курсе, что там примерно было на шкале CADSS пару часов назад (то есть, насколько «колбасило» беднягу), другая проблема заключается в транзиторных диссоциациях. То есть когда специалист интервьюирует человека уже через два часа после терапии, а по респонденту даже тогда видно, что он ну точно не после физраствора 🤪🤩🙃. Подобные проблемы пытаются решать через дистанционную оценку. То есть один специалист записывает интервью с пациентом, спрашивает всё необходимое. А после передаёт запись специалисту из другого центра и тот, слушая, производит оценку по MADRS. Недавно так начали пробовать с кетамином. В январе этого года вышло крохотное пилотное исследование http://bit.ly/2Xf0pRG . Когда из РКИ эскетамина взяли рандомно 14 человек (7 из группы эскетамина и 7 из контрольной группы) и очень радовались, что удалённые-оценщики смогли воспроизвести практически те же результаты, что и эксперты в центре, учитывая что в группе эскетамина на момент оценки уровня депрессии было целых три человека с остаточной диссоциативной симптоматикой (три из семи рандомных — то есть почти половина, даже немношк подозрительно). То что результаты воспроизвелись — ok. Но в любом случае 14 человек в двух группах — такое. Ждём большего.
#metarastut

Картинка из http://bit.ly/2EHtP3G где показана разница выраженности диссоциаций между группой s-кетамина и контролем. Смотрит исследователь на условные зеленые треугольнички через 40 минут и думает «хм 🤔 наверное, физраствор....». Вот вам и лечение депрессии, вот вам и двойные-слепые плацебоконтролируемые
#metarastut

Compactin = Mevastatin

АНТИБИОТИКИ-СТАТИНЫ

Наткнулся на статью про историю статинов (см. файл ниже). Прихожу в себя, потому что, оказывается, исторически всё тесно переплетено с разработкой антибиотиков, причём как в идейном плане, так и в самом прямом: первый мощный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, мевастатин по сути своей — антибиотик и был выделен из культуры грибов Penicillium citrinium. Причём поиск этого ингибитора вёлся целенаправленно с помощью скрининга множества штаммов разных грибов. Возглавлял поиск молодой японский учёный Akira Endo, когда-то вдохновлённый историей открытия пенициллина Флемингом. Дело в том, что с открытием основных антибиотиков быстро выяснилось, что они способны ингибировать не только различные бактериальные ферменты, но также и ряд ферментов млекопитающих. А 60-70ые как раз были пиком изучения метаболизма липидов, холестерина, нобелевскую премию за изучение синтеза холестерина дали в 1964 году, в этом же году основано Европейское общество по изучению атеросклероза, ИБС становится главной причиной смерти в развитых странах. И вот Endo предположил: поскольку многим бактериями для синтеза клеточной стенки необходимы липиды или другие изопреноиды (и у некторых есть аналоги ГМГ-КоА редуктазы), то должны существовать антибиотики, направленные на подавление этого синтеза. Следовательно, среди множества веществ, которые способны продуцировать микроорганизмы, конкурируя друг с другом, наверняка должны быть соединения-потенциальные ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы млекопитающих.
Это было отчаянное предположение, но в итоге, в ходе какого-то нереально кропотливого длительного скрининга (около 6000 штаммов), был открыт мевастатин, потом оказалось что он не работает на мышах, это было очень обидно, но потом!..

К слову, в статье Сергиенко есть одна мутная формулировка. О том, что «Akira Endo предположил что естественные ингибиторы синтеза холестерина содержаться в питательной среде, на которой растут грибы». И здесь, видимо, дело в путанном переводе английских пар «culture broth» и «broth culture», что по сути своей значит одно и то же — «бульонная культура». То есть подразумевается что не компоненты среды по умолчанию чем-то обладают, а культура, растущая в этом бульоне, что-то туда выделяет.

В дополнение к статье Сергиенко есть опубликованные воспоминания самого
Akira Endo (ещё один файл ниже). Ясно изложенные, порой с трепетной ноткой, где он, например, вспоминает, как в первый же год после окончания университета из образцов винградной культуры грибков Coniothyrium diplodiella выделил пектиназу, способную разрушать клейкий пектин (viscid pectin, весьма проблемная образующаяся примесь в производстве вина и сидра). Фермент запатентовала токийская компания Sankyo и начались успешные продажи, что очень вдохновило молодого учёного. Позже — история о том, как он, впечатлённый работами Конрада Блоха (того самого нобелевского лаурета 1964 года за изучения биосинтеза холестерина) напишет ему письмо, но в лабораторию его не возьмут. Зато он окажется вовлечённым в другой проект в Нью-Йорке. Так, всё рано или поздно приведёт его к значимому открытию. И в общем, в тексте он очень хорошо, жизнеутверждающе рассуждает об идеях, успехе, неудачах и тех людях, которые на него повлияли.

Статья И.В. Сергиенко про историю статинов

История, рассказанная Akira Endo, японским учёным, впервые выделившим из Penicillium citrinium мевастатин, вещество-антибиотик, способное блокировать ГМГ-КоА редуктазу млекопитающих